– Чем синдром МЭН-1 (синдром Вермера) отличается от остальных типов этой патологии? Какая причина лежит в основе формирования этого типа множественной эндокринной неоплазии?
– Главное отличие синдрома МЭН-1 от других типов, например от МЭН-2, определяется прежде всего спектром вовлеченных органов и конкретным генетическим дефектом. Для синдрома Вермера характерна классическая триада, включающая поражение околощитовидных желез с развитием первичного гиперпаратиреоза, нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы и двенадцатиперстной кишки, а также опухоли передней доли гипофиза, тогда как при МЭН-2 на первый план выходят медуллярный рак щитовидной железы и феохромоцитома. В основе МЭН-1 лежит мутация в гене MEN1. Этот ген кодирует белок менин, участвующий в регуляции клеточного цикла и транскрипции. Нарушение в работе гена MEN1 приводит к множественному опухолевому росту. Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу с 50%-ной вероятностью передачи заболевания, что обусловливает необходимость активного скрининга не только у самого пациента, но и у всех родственников первой линии родства.
– Синдром МЭН-1 (синдром Вермера) – орфанное заболевание. Насколько часто оно встречается в практике врача и, в частности, специалистов ЭНЦ?
– Действительно, МЭН-1 относится к редким, или орфанным, заболеваниям, его распространенность в общей популяции оценивается приблизительно в 1—10 случаев на 100 000 населения. Однако для специализированного федерального центра, такого как ФГБУ «НМИЦ эндокринологии им. академика И.И. Дедова» Минздрава России (далее – НМИЦ эндокринологии, Центр), это орфанное состояние не является казуистикой – у нас наблюдаются несколько сотен пациентов с этим диагнозом. В то же время хочется подчеркнуть, что в своей клинической практике любой эндокринолог или хирург может столкнуться с этим синдромом, особенно среди пациентов молодого возраста.
– Как правило первое наиболее частое проявление МЭН-1 – первичный гиперпаратиреоз (ПГПТ). Отличается ли ПГПТ в рамках МЭН-1 от спорадических форм гиперпаратиреоза?
– Первичный гиперпаратиреоз, ассоциированный с МЭН-1, имеет ряд принципиальных клинических и патофизиологических отличий. В отличие от спорадического ПГПТ, который чаще дебютирует у женщин в постменопаузальном периоде, наследственная форма манифестирует значительно раньше, в возрасте 20—25 лет, и характеризуется множественным поражением околощитовидных желез, что создает высокий риск рецидивов после селективных операций.
Кроме того, при МЭН-1 практически отсутствует гендерное преобладание, тогда как при спорадическом ПГПТ соотношение женщин и мужчин составляет примерно 3:1. По нашим данным, которые совпадают с данными литературы, у молодых пациентов с МЭН-1 нередко выявляется более тяжелое поражение костной ткани. С другой стороны, при раннем выявлении заболевания удается предотвратить тяжелые манифестные формы, поэтому при своевременной диагностике прогноз в отношении костных осложнений можно считать вполне контролируемым.
– С каких еще компонентов возможна манифестация МЭН-1? Что из себя представляет пан-НЭН и в чем их клиническая значимость?
– Хотя первичный гиперпаратиреоз — самый частый и наиболее рано проявляющийся компонент, который к 50 годам будет подтвержден в 90—100% случаев, синдром Вермера может дебютировать и с других поражений, в частности с нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы или с аденом гипофиза. Панкреатические нейроэндокринные опухоли, или пан-НЭН, встречаются у 30—80% пациентов с МЭН-1 и являются очень важным компонентом синдрома, поскольку именно с ними связан основной риск неблагоприятных исходов.
Среди гормонально активных пан-НЭН наиболее часто встречаются гастриномы, которые приводят к развитию синдрома Золлингера – Эллисона с тяжелыми, рецидивирующими и резистентными к стандартной терапии язвами желудка и двенадцатиперстной кишки, а также инсулиномы, вызывающие опасные для жизни гипогликемические состояния. Однако чаще встречаются гормонально-неактивные опухоли, которые длительное время протекают бессимптомно, но по мере роста могут достигать больших размеров, метастазировать. Кроме того, в структуру МЭН-1 входят аденомы гипофиза, чаще всего пролактиномы и соматотропиномы, а также нейроэндокринные опухоли тимуса и бронхов, липомы и ангиофибромы, что делает клиническую картину крайне полиморфной.
– Насколько широка вариабельность клинического течения МЭН-1? У каких специалистов и какие проявления должны вызвать настороженность в отношении данной патологии?
– Клиническая вариабельность МЭН-1 широка. Мы встречаем как малосимптомные формы, так и агрессивные, метастазирующие НЭО с тяжелыми системными проявлениями. Такая полиморфность требует междисциплинарной настороженности в рамках синдромального подхода. Поводом заподозрить МЭН-1 является ПГПТ у молодого пациента, множественное поражение околощитовидных желез, сочетание ПГПТ с НЭН и/или аденомами гипофиза.
Важно учитывать наследственный анамнез – наличие компонентов синдрома у кровных родственников. В более редких ситуациях гастроэнтеролога, например, должны насторожить множественные или рецидивирующие пептические язвы, особенно резистентные к ингибиторам протонной помпы, а также хроническая диарея неясного генеза, которые могут указывать на синдром Золлингера – Эллисона, гинекологу и неврологу стоит обратить внимание на нарушения менструального цикла, галакторею и головные боли, характерные для некоторых опухолей гипофиза. Терапевт любого профиля при столкновении с эпизодами необъяснимой гипогликемии – слабостью, потливостью, спутанностью сознания – обязан исключить эндогенный гиперинсулинизм.
– В чем трудности установления диагноза МЭН-1? Насколько важна ранняя диагностика? Сколько времени проходит с первых проявлений синдрома до установления диагноза?
– Основная трудность диагностики МЭН-1 заключается в метахронном (растянутом во времени) характере поражения. Другими словами, различные компоненты синдрома манифестируют не одновременно, а последовательно, с интервалами в несколько лет или даже десятилетий, поэтому на начальных этапах у пациента может наблюдаться изолированный первичный гиперпаратиреоз, который расценивается и лечится как спорадический, и лишь спустя годы, при появлении гастриномы, инсулиномы или аденомы гипофиза, возникает понимание системного характера заболевания.
К сожалению, средняя задержка в постановке правильного диагноза составляет 10 и более лет с момента первых симптомов, что делает раннюю диагностику критически важной. Верификация мутации в гене MEN1 позволяет перевести пациента и всех его кровных родственников на активный динамический скрининг и таким образом выявлять новые компоненты на доклинической, бессимптомной стадии и своевременно начинать лечение. Это напрямую улучшает отдаленный прогноз и увеличивает медиану продолжительности жизни, которая без активного наблюдения, к сожалению, не превышает 50—55 лет.
– Какой должна быть тактика комплексного обследования и какую используют специалисты ЭНЦ? Какое место занимают лабораторно-инструментальные и генетические методы?
– В НМИЦ эндокринологии мы придерживаемся концепции активного скрининга, который начинается с обязательного генетического тестирования, являющегося «золотым стандартом» подтверждения диагноза и показанного при любом подозрении на синдром. При подтвержденном диагнозе рекомендуется ежегодное лабораторное и инструментальное обследование, объем которого определяет специалист в зависимости от тех или иных компонентов.
– Какие методы лечения основных компонентов синдрома применяются в современной медицине, в ЭНЦ? Какие перспективы появления специфических методов – генетической, клеточной терапии?
– Лечебная тактика при МЭН-1 отличается в зависимости от пораженного органа и клинической ситуации. При первичном гиперпаратиреозе основным методом остается хирургическое вмешательство, причем выбор объема операции остается предметом дискуссий, так как более радикальные вмешательства снижают риск рецидива, но повышают вероятность стойкого гипопаратиреоза, который трудно поддается компенсации.
При инсулиномах и других функционирующих панкреатических нейроэндокринных опухолях показано хирургическое лечение, при гормонально неактивных образованиях возможна тактика динамического наблюдения. В ряде случаев может назначаться медикаментозная терапия аналогами соматостатина.
При пролактиномах высокоэффективна медикаментозная терапия агонистами дофамина, в первую очередь каберголином, а при других типах аденом рассматривается транссфеноидальное удаление. Генная или клеточная терапия пока находятся на стадии фундаментальных доклинических исследований, и основной прогресс в обозримом будущем связан не с этими подходами, а с совершенствованием ранней диагностики и разработкой таргетных препаратов, воздействующих на сигнальные пути, которые активируются при мутации в MEN1.
– Есть ли адекватные подходы к профилактике осложнений заболевания, повышению качества жизни и улучшению прогноза пациентов с МЭН-1?
– Да, единственным доказанным и клинически эффективным подходом к профилактике осложнений и улучшению прогноза при МЭН-1 является многоступенчатый многокомпонентный скрининг, проводимый в специализированных центрах по утвержденным протоколам, который позволяет выявлять опухолевые компоненты на ранней, часто бессимптомной стадии и тем самым предотвращать развитие тяжелых осложнений.
Пациенты с подтвержденным МЭН-1 должны пожизненно наблюдаться в центрах экспертного уровня с обязательным ежегодным клинико-лабораторным и инструментальным контролем, а их родственники первой линии – проходить генетическое тестирование и при наличии мутации включаться в такую же программу наблюдения. Внедрение описанного подхода позволяет существенно увеличить продолжительность жизни и сохранить ее высокое качество.
– Пациенты с МЭН-1 – ваша специализация. Расскажите об интересных клинических случаях, об опыте ведения пациентов из семей с этим синдромом в НМИЦ эндокринологии.
– В практике НМИЦ эндокринологии накоплен значительный опыт наблюдения как семейных, так и спорадических случаев МЭН-1, и каждый из них по-своему поучителен. Очень интересен, на мой взгляд, случай одной семьи. У отца и сына были классические проявления синдрома МЭН-1: у обоих – поражение околощитовидных желез с гиперпаратиреозом, опухоли гипофиза, а у сына еще и нейроэндокринная опухоль поджелудочной железы.
Проблема заключалась в следующем: стандартный генетический анализ (секвенирование по Сэнгеру) выявил мутацию в гене MEN1 у сына, но не нашел ее у отца, хотя клинически болезнь у отца была очевидна. Решение загадки нашлось при использовании более чувствительного метода — секвенирования нового поколения (NGS).
Оказалось, что у отца мутация присутствует, но в виде мозаицизма: она есть только в небольшой части клеток крови (примерно в 5%) и в тканях опухолей (до 63%), а не во всех клетках организма. Такой мозаицизм возникает, когда мутация происходит не на этапе зародышевой клетки, а уже после оплодотворения, на ранних стадиях эмбрионального развития, поэтому часть клеток несет мутацию, а часть – нет. Решение подобных диагностических загадок прочно вошло в работу врачей Центра.
